Communication cellulaire — Cours PASS complet 📡
Signalisation intercellulaire, récepteurs, seconds messagers et voies de transduction
Principes généraux
Types de signalisation
Les ligands (premiers messagers)
Récepteurs membranaires
Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
Récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK)
Récepteurs-canaux
Récepteurs nucléaires
Seconds messagers
Voie des MAPK (Ras-Raf-MEK-ERK)
Voie JAK-STAT
Voie Wnt/β-caténine
Arrêt du signal
Exercices
FAQ
1. Principes généraux de la signalisation 🔑
La communication cellulaire suit un schéma universel en 5 étapes :
1. Synthèse du signal (ligand) par la cellule émettrice.
2. Libération du ligand dans le milieu extracellulaire (sécrétion, exposition membranaire).
3. Réception : le ligand se lie à un récepteur spécifique sur (ou dans) la cellule cible. Cette liaison est réversible, spécifique et de haute affinité (Kd de l’ordre du nM).
4. Transduction : le récepteur activé déclenche une cascade de signalisation intracellulaire (seconds messagers, kinases, facteurs de transcription) qui amplifie et relaie le signal.
5. Réponse cellulaire : modification du comportement de la cellule (expression génique, activité enzymatique, mouvement, sécrétion, prolifération, apoptose). La nature de la réponse dépend du type cellulaire : la même hormone (adrénaline) provoque la glycogénolyse dans le foie, la bronchodilatation dans les poumons et l’accélération cardiaque dans le cœur — car les récepteurs et les effecteurs intracellulaires diffèrent.
Propriétés essentielles : spécificité (un ligand n’active que les cellules qui expriment son récepteur), amplification (une molécule de ligand peut activer des milliers de molécules effectrices en aval grâce aux cascades enzymatiques), intégration (une cellule intègre simultanément de nombreux signaux convergents ou antagonistes), désensibilisation (la cellule atténue sa réponse en cas de stimulation prolongée).
2. Types de signalisation intercellulaire 📋
| Type | Distance | Mécanisme | Exemples |
|---|---|---|---|
| Endocrine | Longue (circulation sanguine) | Hormone sécrétée par une glande, transportée par le sang | Insuline (pancréas → tissus), cortisol (surrénale → tout l’organisme) |
| Paracrine | Courte (cellules voisines) | Médiateur local diffuse dans le milieu extracellulaire | Histamine (inflammation), facteurs de croissance (EGF, FGF) |
| Autocrine | Nulle (même cellule) | La cellule sécrète un signal qui agit sur ses propres récepteurs | Cytokines des lymphocytes T (IL-2), facteurs de croissance tumoraux |
| Juxtacrine (contact) | Contact direct | Ligand membranaire interagit avec un récepteur de la cellule adjacente | Notch-Delta (différenciation), cadhérines (adhésion) |
| Synaptique | Très courte (fente synaptique ~20 nm) | Neurotransmetteur libéré dans la synapse | Acétylcholine, dopamine, sérotonine, GABA, glutamate |
3. Les ligands (premiers messagers) 💊
Les ligands se classent en deux grandes catégories selon leur solubilité, ce qui détermine le type de récepteur qu’ils utilisent :
Ligands hydrophiles (ne traversent pas la membrane) : protéines et peptides (insuline, glucagon, hormones hypophysaires, facteurs de croissance, cytokines), acides aminés modifiés (adrénaline, histamine, sérotonine), nucléotides (ATP extracellulaire). Ils se lient à des récepteurs membranaires (surface de la cellule).
Ligands hydrophobes (traversent la membrane par diffusion) : hormones stéroïdiennes (cortisol, testostérone, estradiol, aldostérone), hormones thyroïdiennes (T3, T4), vitamine D, acide rétinoïque, monoxyde d’azote (NO). Ils se lient à des récepteurs intracellulaires (cytoplasmiques ou nucléaires).
Le NO (monoxyde d’azote) est un cas particulier : c’est un gaz radical libre très instable (demi-vie ~5 s) qui diffuse librement à travers la membrane et active la guanylate cyclase soluble → production de GMPc → relaxation des muscles lisses vasculaires (vasodilatation). Le sildénafil (Viagra®) inhibe la phosphodiestérase 5 qui dégrade le GMPc → prolonge la vasodilatation.
4. Les récepteurs membranaires — Vue d’ensemble 🎯
Trois grandes familles de récepteurs membranaires :
1. Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) : la plus grande famille (~800 gènes chez l’humain, ~35 % des médicaments les ciblent). 7 domaines transmembranaires. Transduisent le signal via une protéine G hétérotrimérique (αβγ).
2. Récepteurs à activité enzymatique (RTK, récepteurs sérine/thréonine kinase, guanylate cyclase) : 1 domaine transmembranaire. Activité kinase intrinsèque ou associée. Signal via cascades de phosphorylation.
3. Récepteurs-canaux (ionotropes) : le ligand ouvre directement un canal ionique. Réponse très rapide (~ms). Transmission synaptique.
5. Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) 🔗
5.1 Structure et activation
Un RCPG possède 7 hélices α transmembranaires, un domaine N-terminal extracellulaire (liaison du ligand) et un domaine C-terminal intracellulaire (couplage à la protéine G). La liaison du ligand provoque un changement de conformation → activation de la protéine G hétérotrimérique (α, β, γ) associée à la face intracellulaire.
Mécanisme : au repos, la sous-unité Gα lie le GDP (inactive). Le RCPG activé catalyse l’échange GDP → GTP sur Gα → dissociation du trimère en Gα-GTP (active) et Gβγ. Gα-GTP active un effecteur (enzyme ou canal). L’activité GTPase intrinsèque de Gα hydrolyse le GTP en GDP → Gα revient à l’état inactif → ré-association avec Gβγ. Les protéines RGS (Regulators of G protein Signaling) accélèrent cette hydrolyse.
5.2 Voie Gαs → adénylate cyclase → AMPc → PKA
Gαs (stimulante) active l’adénylate cyclase (AC) → conversion de l’ATP en AMPc (AMP cyclique, second messager). L’AMPc active la protéine kinase A (PKA), qui phosphoryle des protéines cibles → réponse cellulaire. L’AMPc est dégradé par les phosphodiestérases (PDE) → arrêt du signal.
Exemples : l’adrénaline sur les récepteurs β-adrénergiques → Gαs → ↑AMPc → PKA → glycogénolyse (foie, muscle), accélération du rythme cardiaque. Le glucagon → Gαs → ↑AMPc → PKA → glycogénolyse hépatique et néoglucogenèse. Le choléra : la toxine cholérique ADP-ribosyle Gαs → bloque l’hydrolyse du GTP → Gαs constitutivement active → ↑AMPc massive dans les entérocytes → sécrétion massive de Cl⁻ et d’eau → diarrhée profuse.
5.3 Voie Gαi → inhibition de l’adénylate cyclase
Gαi (inhibitrice) inhibe l’adénylate cyclase → ↓AMPc. Exemples : acétylcholine sur les récepteurs muscariniques M2 (cœur) → ralentissement cardiaque. La toxine pertussique (coqueluche) ADP-ribosyle Gαi → empêche son activation → perte de l’inhibition → ↑AMPc → toux convulsive, lymphocytose.
5.4 Voie Gαq → phospholipase C → IP₃ + DAG
Gαq active la phospholipase C (PLC) → clivage du PIP₂ (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate, phospholipide membranaire) en deux seconds messagers :
IP₃ (inositol-1,4,5-trisphosphate) : diffuse dans le cytosol → se lie aux récepteurs IP₃R sur le RE → libération de Ca²⁺ dans le cytoplasme. Le Ca²⁺ active de nombreuses cibles (calmoduline → CaM kinase, calcineurine, PKC).
DAG (diacylglycérol) : reste dans la membrane → active la protéine kinase C (PKC) (en synergie avec le Ca²⁺) → phosphorylation de protéines cibles.
Exemples : vasopressine (récepteur V1) → Gαq → PLC → contraction des muscles lisses vasculaires. Angiotensine II → Gαq → PLC → vasoconstriction et sécrétion d’aldostérone.
6. Récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) 🔬
Les RTK sont des récepteurs transmembranaires avec un domaine extracellulaire (liaison du ligand), un seul segment transmembranaire et un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase. La liaison du ligand provoque la dimérisation du récepteur → trans-autophosphorylation (chaque monomère phosphoryle des résidus tyrosine de l’autre) → création de sites d’ancrage pour des protéines de signalisation contenant des domaines SH2 (Src Homology 2) ou PTB.
Exemples : récepteur de l’insuline (dimère préformé, phosphoryle IRS → voie PI3K/Akt → translocation de GLUT4, synthèse de glycogène), récepteur de l’EGF (EGFR/HER1 → voie Ras-MAPK → prolifération), HER2 (amplifié dans le cancer du sein → ciblé par le trastuzumab/Herceptin®), récepteur du VEGF (angiogenèse → ciblé par le bévacizumab/Avastin®), récepteur du PDGF (prolifération des fibroblastes).
6.1 Voie PI3K/Akt — Survie et métabolisme
En parallèle de la voie MAPK, les RTK activent aussi la voie PI3K/Akt, centrale pour la survie cellulaire, la croissance et le métabolisme :
RTK activé → recrutement de la PI3K (phosphoinositide 3-kinase) → phosphorylation du PIP₂ membranaire en PIP₃ → recrutement de Akt (PKB) à la membrane → phosphorylation et activation d’Akt par PDK1 et mTORC2.
Akt phosphoryle de nombreuses cibles : BAD (inactivation → blocage de l’apoptose → survie), GSK3β (inactivation → stabilisation de la β-caténine et du glycogène synthase → prolifération et stockage de glycogène), mTORC1 (activation → synthèse protéique et croissance cellulaire), FOXO (inactivation → blocage de l’expression des gènes pro-apoptotiques).
La phosphatase PTEN est le frein majeur de cette voie : elle déphosphoryle PIP₃ en PIP₂ → inhibe le recrutement d’Akt. PTEN est un suppresseur de tumeur : sa perte (mutation, délétion) est fréquente dans les cancers (prostate, endomètre, glioblastome, sein) → activation constitutive de la voie PI3K/Akt → survie et prolifération incontrôlées. Des inhibiteurs de PI3K (alpélisib) et de mTOR (évérolimus, temsirolimus) sont utilisés en oncologie.
La voie PI3K/Akt est aussi la voie de signalisation principale de l’insuline : insuline → récepteur de l’insuline (RTK) → IRS → PI3K → Akt → translocation de GLUT4 à la membrane (captation du glucose) + activation de la glycogène synthase (stockage) + inhibition de la néoglucogenèse hépatique. Le diabète de type 2 est caractérisé par une résistance à l’insuline → défaut de cette voie.
7. Récepteurs-canaux (ionotropes) ⚡
Les récepteurs-canaux sont des canaux ioniques dont l’ouverture est déclenchée par la liaison d’un ligand (neurotransmetteur). Ils permettent un flux rapide d’ions → modification du potentiel de membrane en quelques millisecondes. Ils sont la base de la transmission synaptique rapide.
Exemples : le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChR) : pentamère (2α, β, γ, δ), canal Na⁺/K⁺. L’ACh se lie → ouverture → entrée de Na⁺ → dépolarisation → contraction musculaire (jonction neuromusculaire). Le récepteur GABA-A : canal Cl⁻. Le GABA se lie → entrée de Cl⁻ → hyperpolarisation → inhibition neuronale. Site de fixation des benzodiazépines (anxiolytiques : diazépam) et des barbituriques (potentialisent l’effet du GABA). Le récepteur NMDA du glutamate : canal Ca²⁺/Na⁺, voltage-dépendant (bloc par Mg²⁺ au repos). Rôle dans la plasticité synaptique et la mémoire (LTP, potentialisation à long terme).
8. Récepteurs nucléaires (intracellulaires) 🧬
Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription activés par des ligands lipophiles qui traversent la membrane par diffusion. Le ligand se lie au récepteur dans le cytoplasme ou le noyau → le complexe ligand-récepteur se fixe sur des séquences d’ADN spécifiques (éléments de réponse, ex. : GRE pour les glucocorticoïdes, ERE pour les estrogènes) → activation ou répression de la transcription de gènes cibles.
La réponse est lente (heures) mais durable (modification de l’expression génique). Exemples : récepteurs des glucocorticoïdes (cortisol → effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs), récepteurs des estrogènes (ERα, ERβ → développement et fonction des tissus reproducteurs, ciblés par le tamoxifène dans le cancer du sein), récepteurs des hormones thyroïdiennes (T3 → métabolisme basal), récepteurs de la vitamine D (absorption du Ca²⁺), PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors → métabolisme lipidique, ciblés par les thiazolidinediones dans le diabète).
9. Seconds messagers — Résumé 📊
| Second messager | Produit par | Cible principale | Dégradé par |
|---|---|---|---|
| AMPc | Adénylate cyclase (Gαs) | PKA | Phosphodiestérases (PDE) |
| GMPc | Guanylate cyclase (NO, ANP) | PKG | PDE5 (inhibée par sildénafil) |
| IP₃ | PLC (Gαq, RTK) | Récepteur IP₃R du RE → Ca²⁺ | Phosphatases |
| DAG | PLC | PKC | DAG lipase, DAG kinase |
| Ca²⁺ | IP₃R du RE, canaux Ca²⁺ membranaires | Calmoduline → CaM kinase, calcineurine, PKC | SERCA, NCX, pompe Ca²⁺ |
| PIP₃ | PI3K (RTK) | Akt/PKB | PTEN (phosphatase suppresseur de tumeur) |
10. Voie des MAPK (Ras-Raf-MEK-ERK) 🔥
La voie Ras-Raf-MEK-ERK est la cascade de signalisation de la prolifération cellulaire par excellence. Déclenchée par les RTK (EGF, PDGF, FGF) :
RTK activé → recrutement de Grb2 (adaptateur SH2) → recrutement de SOS (facteur d’échange GEF) → activation de Ras (petite GTPase, GDP → GTP) → activation de Raf (MAP3K, sérine/thréonine kinase) → phosphorylation de MEK (MAP2K) → phosphorylation de ERK (MAPK) → ERK entre dans le noyau → phosphorylation de facteurs de transcription (Elk-1, c-Fos, c-Jun, c-Myc) → expression de gènes de la prolifération et de la survie.
Ras est muté (gain de fonction) dans ~30 % des cancers humains (KRAS dans le cancer du pancréas, du poumon, du côlon). Ras muté est bloqué en forme GTP-active → signalisation constitutive → prolifération incontrôlée. Les inhibiteurs de la voie MAPK (vémurafénib anti-BRAF, tramétinib anti-MEK, sotorasib anti-KRAS G12C) sont des thérapies ciblées majeures en oncologie.
11. Voie JAK-STAT 🧪
La voie JAK-STAT est utilisée par les récepteurs de cytokines (interférons, interleukines, érythropoïétine, hormone de croissance). Ces récepteurs n’ont pas d’activité kinase intrinsèque — ils recrutent des kinases JAK (Janus Kinases : JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) associées à leur domaine intracellulaire.
Ligand → dimérisation du récepteur → trans-phosphorylation des JAK → les JAK phosphorylent les résidus tyrosine du récepteur → recrutement des facteurs de transcription STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) via leur domaine SH2 → les JAK phosphorylent les STAT → les STAT dimérisent → translocation nucléaire → activation de la transcription de gènes cibles (prolifération, différenciation, réponse immunitaire).
Les inhibiteurs de JAK (jakinibs : ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib) sont utilisés dans les maladies inflammatoires et auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, myélofibrose, dermatite atopique).
12. Voie Wnt/β-caténine 🌀
La voie Wnt canonique contrôle la prolifération et la différenciation pendant le développement embryonnaire et le renouvellement des tissus adultes (cryptes intestinales). En l’absence de Wnt, la β-caténine cytoplasmique est phosphorylée par un complexe de destruction (APC, Axine, GSK3β, CK1) → ubiquitinée → dégradée par le protéasome.
En présence de Wnt, le ligand se lie au récepteur Frizzled et au co-récepteur LRP5/6 → le complexe de destruction est inhibé → β-caténine s’accumule dans le cytoplasme → translocation nucléaire → association avec les facteurs TCF/LEF → activation de gènes cibles (c-Myc, cycline D1 → prolifération).
Le gène APC (Adenomatous Polyposis Coli) est un suppresseur de tumeur clé de cette voie. Sa mutation inactivatrice (perte des 2 allèles) est l’événement initiateur dans ~80 % des cancers colorectaux (polypose adénomateuse familiale → cancer). Sans APC fonctionnel, la β-caténine n’est plus dégradée → activation constitutive de la voie Wnt → prolifération incontrôlée des cellules épithéliales coliques.
13. Arrêt et désensibilisation du signal 🛑
Pour éviter une stimulation excessive, la cellule dispose de plusieurs mécanismes d’arrêt :
Dégradation du ligand : enzymes extracellulaires (acétylcholinestérase dans la fente synaptique, NEP pour les peptides natriurétiques).
Recapture du ligand : transporteurs de recapture (sérotonine par SERT, dopamine par DAT — cibles des antidépresseurs ISRS et de la cocaïne).
Internalisation du récepteur : endocytose médiée par clathrine (le complexe ligand-récepteur est internalisé → dégradation lysosomale ou recyclage). Les β-arrestines désensibilisent les RCPG en bloquant le couplage à la protéine G et en servant d’adaptateur pour l’endocytose.
Déphosphorylation : les phosphatases enlèvent les phosphates ajoutés par les kinases → inactivation des voies de signalisation. Exemples : PP1 et PP2A (sérine/thréonine phosphatases), SHP2 (tyrosine phosphatase), PTEN (phosphatase lipidique qui dégrade le PIP₃ → inhibe la voie PI3K/Akt → suppresseur de tumeur, muté dans de nombreux cancers).
Dégradation des seconds messagers : PDE dégradent l’AMPc et le GMPc, phosphatases dégradent l’IP₃.
Protéines inhibitrices : SOCS (Suppressors Of Cytokine Signaling) inhibent la voie JAK-STAT par rétrocontrôle négatif.
Exercices d’application ✏️
Exercice 1 — Choléra et signalisation
La toxine du choléra ADP-ribosyle la sous-unité Gαs, bloquant son activité GTPase. Quelles sont les conséquences sur la concentration d’AMPc ? Sur la sécrétion intestinale ?
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Gαs ne peut plus hydrolyser le GTP → elle reste constitutivement active → l’adénylate cyclase est activée en permanence → ↑↑↑ AMPc dans les entérocytes.
L’AMPc active la PKA → phosphorylation du canal CFTR → sécrétion massive de Cl⁻ dans la lumière intestinale → l’eau suit par osmose → diarrhée aqueuse profuse (« en eau de riz », jusqu’à 20 L/jour) → déshydratation sévère → potentiellement mortelle sans réhydratation.
Exercice 2 — RTK et cancer
Le trastuzumab (Herceptin®) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur HER2. Comment agit-il ? Pourquoi ne fonctionne-t-il que chez les patientes HER2+ ?
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Le trastuzumab se lie au domaine extracellulaire de HER2 (RTK de la famille ErbB). Il bloque la dimérisation de HER2 → inhibe l’activation du récepteur et la cascade de signalisation en aval (Ras-MAPK, PI3K-Akt) → arrêt de la prolifération. Il recrute aussi les cellules NK du système immunitaire (ADCC, cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps) → destruction des cellules tumorales.
Il ne fonctionne que chez les patientes HER2+ (~15-20 % des cancers du sein) car il cible spécifiquement le récepteur HER2 surexprimé/amplifié. Chez les patientes HER2−, le récepteur n’est pas surexprimé → pas de cible → pas d’efficacité. C’est un exemple de médecine personnalisée (traitement guidé par le biomarqueur).
Exercice 3 — Seconds messagers
La caféine inhibe les phosphodiestérases (PDE). Quel est son effet sur la concentration d’AMPc ? Sur la vigilance ?
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Les PDE dégradent l’AMPc en AMP (inactif). L’inhibition des PDE par la caféine → ↑ AMPc (le second messager n’est plus dégradé).
L’augmentation de l’AMPc prolonge les effets des catécholamines (adrénaline, noradrénaline) → stimulation du système nerveux sympathique → ↑ vigilance, ↑ fréquence cardiaque, ↑ lipolyse, ↑ glycogénolyse. La caféine agit aussi en bloquant les récepteurs de l’adénosine (A1, A2A) qui sont des RCPG couplés à Gαi → leur blocage lève l’inhibition → ↑ AMPc → effet stimulant additif.
Exercice 4 — Voie Wnt et cancer colorectal
Un patient atteint de polypose adénomateuse familiale (PAF) a hérité d’une mutation inactivatrice d’un allèle du gène APC. Expliquer pourquoi il développe des centaines de polypes coliques.
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APC fait partie du complexe de destruction de la β-caténine. Avec un allèle APC muté (1er hit germinal), la cellule ne dispose plus que d’un seul allèle fonctionnel. Au fil du temps, la perte du 2e allèle (2e hit somatique : mutation, LOH, méthylation) survient inévitablement dans certaines cellules épithéliales coliques.
Sans APC fonctionnel → le complexe de destruction ne fonctionne pas → la β-caténine n’est plus dégradée → elle s’accumule → translocation nucléaire → activation constitutive des gènes cibles de Wnt (c-Myc, cycline D1) → prolifération incontrôlée → formation de polypes. Chaque cellule qui perd son 2e allèle APC génère un polype → des centaines/milliers de polypes apparaissent. Sans colectomie prophylactique, le risque de transformation maligne (cancer colorectal) est de ~100 % avant 40 ans.
Questions fréquentes ❓
Quelle est la différence entre un premier et un second messager ?
Le premier messager est le ligand extracellulaire (hormone, neurotransmetteur, facteur de croissance) qui se lie au récepteur. Le second messager est une molécule intracellulaire produite en réponse à l’activation du récepteur (AMPc, GMPc, IP₃, DAG, Ca²⁺, PIP₃). Le second messager amplifie et relaie le signal à l’intérieur de la cellule. Un seul ligand peut générer des milliers de molécules de second messager → amplification considérable.
Pourquoi les RCPG sont-ils la cible de tant de médicaments ?
Les RCPG sont la plus grande famille de récepteurs membranaires (~800 chez l’humain) et contrôlent une énorme diversité de fonctions physiologiques (cardiovasculaire, respiratoire, digestif, neurologique, endocrinien, immunitaire). Leur site de liaison du ligand est accessible depuis l’extérieur de la cellule → facile à cibler par des médicaments (agonistes ou antagonistes). ~35 % des médicaments approuvés ciblent les RCPG : β-bloquants, antihistaminiques, opioïdes, antipsychotiques, bronchodilatateurs, etc.
Qu’est-ce que la désensibilisation d’un récepteur ?
C’est la diminution de la réponse d’un récepteur à une stimulation prolongée ou répétée. Pour les RCPG : la β-arrestine se lie au récepteur phosphorylé (par les GRK, G protein-coupled Receptor Kinases) → blocage du couplage à la protéine G + internalisation du récepteur par endocytose → down-regulation. C’est le mécanisme de la tolérance pharmacologique (ex. : tolérance aux opioïdes, tachyphylaxie aux β-agonistes dans l’asthme).
Quel est le rôle du Ca²⁺ comme second messager ?
Le Ca²⁺ est l’un des seconds messagers les plus polyvalents. Au repos, le Ca²⁺ cytoplasmique est très bas (~100 nM). Un signal (IP₃, entrée par canaux membranaires) fait monter brusquement le Ca²⁺ → il se lie à la calmoduline (CaM) → le complexe Ca²⁺-CaM active de nombreuses cibles : CaM kinases (signalisation, mémoire), calcineurine (immunité, réponse immunitaire des lymphocytes T → cible de la ciclosporine, immunosuppresseur), PKC, contraction musculaire (actine-myosine), sécrétion (exocytose), et apoptose (activation des caspases).
Comment les mutations de Ras causent-elles le cancer ?
Ras normal est une GTPase qui oscille entre la forme active (GTP) et inactive (GDP). Les mutations oncogéniques de Ras (G12V, G12C, G12D dans KRAS) abolissent l’activité GTPase → Ras reste bloqué en forme GTP → activation constitutive de la voie Raf-MEK-ERK → prolifération continue sans besoin de signal extracellulaire. C’est l’une des mutations les plus fréquentes en oncologie (~30 % des cancers). KRAS G12C est ciblé par le sotorasib (premier inhibiteur direct de KRAS, approuvé dans le cancer du poumon en 2021).