Pharmacocinétique — ADME | UE8 PASS 🔬
Absorption · Distribution · Métabolisme · Élimination · Biodisponibilité · Demi-vie
Définition
Absorption
Distribution
Métabolisme
Élimination
Paramètres clés
Interactions pharmacocinétiques
FAQ
1. Définition de la pharmacocinétique
| Étape | Définition | Organe principal |
|---|---|---|
| A — Absorption | Passage du médicament du site d’administration vers la circulation systémique | Intestin grêle (voie orale) |
| D — Distribution | Répartition du médicament dans les tissus et organes cibles | Plasma, tissus, cerveau |
| M — Métabolisme | Transformation chimique du médicament en métabolites | Foie (principal) |
| E — Élimination | Excrétion du médicament et de ses métabolites hors de l’organisme | Rein (principal), bile |
2. Absorption
L’absorption est le passage du médicament depuis son site d’administration vers la circulation sanguine générale. Elle dépend de la voie d’administration et des propriétés physicochimiques du principe actif.
Voies d’administration et biodisponibilité
| Voie | Biodisponibilité | Avantages | Inconvénients |
|---|---|---|---|
| Intraveineuse (IV) | 100 % (référence) | Action immédiate, dose précise | Invasive, risque infectieux, nécessite personnel qualifié |
| Orale (per os) | Variable (0–100 %) | Simple, non invasive, automédication possible | Effet de premier passage hépatique, absorption variable selon pH, aliments |
| Sublinguale | Élevée (évite 1er passage) | Action rapide, évite le foie | Peu de médicaments disponibles, goût parfois désagréable |
| Intramusculaire (IM) | Élevée (≈ 75–100 %) | Dépôt possible (formes retard), pas de 1er passage | Douloureuse, risque hématome |
| Transdermique (patch) | Variable mais régulière | Libération prolongée, évite le 1er passage | Absorption lente, irritation cutanée |
| Rectale | Variable (évite partiellement 1er passage) | Utile si vomissements, jeune enfant | Absorption irrégulière, peu acceptée |
| Inhalée | Variable selon technique | Action locale pulmonaire, effet systémique faible si voulu | Technique d’inhalation déterminante |
La biodisponibilité (F)
La biodisponibilité est la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique sous forme active.
F = (ASC voie testée / ASC IV) × 100
où ASC = Aire Sous la Courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps.
L’effet de premier passage hépatique
3. Distribution
La distribution est la répartition du médicament dans les différents compartiments de l’organisme après son absorption. Elle détermine l’accès du médicament à ses sites d’action.
Le volume de distribution (Vd)
Le volume de distribution est un volume fictif dans lequel le médicament devrait être uniformément distribué pour donner la concentration plasmatique observée.
Vd = Dose administrée / Concentration plasmatique initiale
| Vd | Interprétation | Exemple |
|---|---|---|
| Vd faible (≈ 5–15 L) | Médicament confiné au plasma — molécule polaire, fortement liée aux protéines plasmatiques | Héparine, warfarine |
| Vd intermédiaire (15–60 L) | Distribution dans le plasma + liquide interstitiel | Gentamicine |
| Vd élevé (>100 L) | Séquestration tissulaire importante — molécule lipophile | Amiodarone (Vd ≈ 5 000 L), chloroquine, antidépresseurs tricycliques |
Liaison aux protéines plasmatiques
- Les médicaments se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques (albumine principalement, alpha-1-glycoprotéine acide)
- Seule la fraction libre (non liée) est pharmacologiquement active et peut atteindre les tissus cibles
- En cas d’hypoalbuminémie (cirrhose, dénutrition), la fraction libre augmente → risque de toxicité à doses habituelles
- Interactions par déplacement : un médicament peut déplacer un autre de ses sites de liaison, augmentant transitoirement sa fraction libre
Barrières à la distribution
| Barrière | Caractéristique | Implication |
|---|---|---|
| Barrière hémato-encéphalique (BHE) | Jonctions serrées des cellules endothéliales cérébrales + P-gp | Seules les molécules lipophiles et non substrats de la P-gp franchissent la BHE |
| Barrière placentaire | Semi-perméable — franchie par les molécules lipophiles | Risque tératogène ou fœtotoxique pour les médicaments franchissant le placenta |
4. Métabolisme
Le métabolisme est la transformation biochimique du médicament en métabolites, généralement plus hydrosolubles pour faciliter leur élimination. Le foie est l’organe principal du métabolisme médicamenteux.
Les deux phases du métabolisme hépatique
| Phase | Réactions | Résultat |
|---|---|---|
| Phase I (fonctionnalisation) | Oxydation, réduction, hydrolyse — principalement via les cytochromes P450 (CYP) | Métabolites plus polaires, parfois encore actifs ou plus toxiques (prodrogue → drogue active) |
| Phase II (conjugaison) | Glucuronoconjugaison, sulfoconjugaison, acétylation, méthylation | Métabolites hydrosolubles inactifs, prêts pour l’élimination rénale ou biliaire |
Les cytochromes P450 (CYP450)
— CYP3A4 : métabolise ≈ 50 % des médicaments — principal site d’interactions médicamenteuses
— CYP2D6 : métabolise antidépresseurs, bêtabloquants, opioïdes — polymorphisme génétique important
— CYP2C9 : warfarine, AINS, phénytoïne
— CYP2C19 : IPP, clopidogrel (prodrogue activée par ce CYP)
| Mécanisme | Effet | Exemples inducteurs/inhibiteurs |
|---|---|---|
| Induction enzymatique | Augmentation de l’activité des CYP → ↑ métabolisme → ↓ concentration du médicament substrat → risque d’inefficacité | Rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis (inducteurs puissants du CYP3A4) |
| Inhibition enzymatique | Diminution de l’activité des CYP → ↓ métabolisme → ↑ concentration du substrat → risque de toxicité | Kétoconazole, érythromycine, jus de pamplemousse (inhibiteurs du CYP3A4) |
5. Élimination
L’élimination est l’excrétion définitive du médicament et de ses métabolites hors de l’organisme.
Élimination rénale (principale voie)
- Filtration glomérulaire : filtre la fraction libre (non liée aux protéines)
- Sécrétion tubulaire active : peut éliminer aussi la fraction liée aux protéines
- Réabsorption tubulaire passive : les molécules lipophiles sont réabsorbées → modification du pH urinaire peut forcer l’élimination
Élimination biliaire et cycle entérohépatique
- Certains médicaments (conjugués glucuronides) sont excrétés dans la bile, puis dans l’intestin
- Des bactéries intestinales peuvent hydrolyser les conjugués → libération du médicament actif qui est réabsorbé → cycle entérohépatique
- Ce cycle prolonge la demi-vie du médicament (ex : contraceptifs oraux — interaction avec antibiotiques qui perturbent la flore)
6. Paramètres pharmacocinétiques clés
| Paramètre | Formule | Signification |
|---|---|---|
| Demi-vie (t½) | t½ = 0,693 × Vd / Cl |
Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié. Détermine la fréquence des prises. |
| Clairance (Cl) | Cl = Dose / ASC |
Volume de plasma épuré du médicament par unité de temps. Reflète la capacité d’élimination totale. |
| État d’équilibre (steady state) | Atteint après ≈ 5 demi-vies | État où la quantité administrée = quantité éliminée par intervalle. Concentration plateau stable. |
| Dose de charge | Dc = Vd × Cible |
Dose initiale élevée permettant d’atteindre rapidement la concentration thérapeutique cible sans attendre 5 demi-vies |
| Index thérapeutique | IT = DL50 / DE50 |
Rapport entre dose létale 50 % et dose efficace 50 %. Plus l’IT est faible, plus la marge de sécurité est étroite (digoxine, lithium, warfarine). |
7. Interactions pharmacocinétiques
| Niveau ADME | Mécanisme | Exemple clinique |
|---|---|---|
| Absorption | Chélation (antiacides + fluoroquinolones), modification du pH gastrique, modification de la motilité | Calcium + ciprofloxacine → ↓ absorption de la ciprofloxacine |
| Distribution | Déplacement de la liaison protéique | Aspirine déplace la warfarine → ↑ fraction libre warfarine → risque hémorragique |
| Métabolisme | Induction ou inhibition des CYP450 | Rifampicine (inducteur CYP3A4) + contraceptif oral → ↓ efficacité contraceptive |
| Élimination | Compétition pour la sécrétion tubulaire, modification du pH urinaire | Probénécide bloque la sécrétion tubulaire de la pénicilline → ↑ durée d’action |
Questions fréquentes — Pharmacocinétique PASS ❓
Qu’est-ce que la biodisponibilité d’un médicament ?
La biodisponibilité est la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique sous forme active. Elle est de 100 % par voie intraveineuse (référence) et variable pour les autres voies. Par voie orale, elle est réduite par l’effet de premier passage hépatique (métabolisation du médicament par le foie avant d’atteindre la circulation générale) et par une absorption intestinale incomplète. Elle se calcule comme le rapport de l’aire sous la courbe (ASC) par la voie testée sur l’ASC par voie IV.
Comment interpréter un volume de distribution élevé ?
Un volume de distribution (Vd) élevé signifie que le médicament est fortement séquestré dans les tissus — la concentration plasmatique est faible par rapport à la quantité totale dans l’organisme. Cela indique généralement une molécule lipophile qui s’accumule dans les graisses et les tissus. Un Vd élevé implique une demi-vie longue et une élimination lente (ex : amiodarone, Vd ≈ 5 000 L). À l’inverse, un Vd faible indique un médicament confiné au plasma, souvent fortement lié aux protéines plasmatiques.
Après combien de demi-vies atteint-on l’état d’équilibre ?
L’état d’équilibre (steady state) est atteint après environ 5 demi-vies lors d’une administration répétée à intervalles réguliers. À ce stade, la quantité de médicament absorbée à chaque prise est égale à la quantité éliminée, et la concentration plateau se stabilise. La même règle s’applique à l’élimination : après l’arrêt du médicament, il faut environ 5 demi-vies pour que 97 % du médicament soit éliminé de l’organisme.
Qu’est-ce que l’effet de premier passage hépatique ?
L’effet de premier passage hépatique désigne la métabolisation partielle d’un médicament administré par voie orale lors de son premier transit par le foie, avant d’atteindre la circulation générale. Le médicament est absorbé par l’intestin, passe par la veine porte, et peut être fortement métabolisé par les enzymes hépatiques (CYP450) dès ce premier passage. Cet effet réduit la biodisponibilité orale. Les médicaments à fort effet de premier passage (lidocaïne, morphine, propranolol) ont une biodisponibilité orale très faible et nécessitent souvent une voie parentérale.
Pourquoi faut-il adapter la posologie en cas d’insuffisance rénale ?
En cas d’insuffisance rénale, la clairance rénale est diminuée, ce qui réduit l’élimination des médicaments excrétés majoritairement par le rein. Les concentrations plasmatiques augmentent au-delà des valeurs thérapeutiques, exposant le patient à des effets toxiques. La posologie doit être adaptée (réduction de la dose ou allongement de l’intervalle) selon la clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault ou CKD-EPI. Les médicaments à index thérapeutique étroit (aminosides, digoxine, lithium) nécessitent une vigilance particulière.